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Retour sur les Actualités internationales (article PVSQ)

Benoît Lemire,Pharmcien

16 Février 2015

Pour ce premier article revenant sur les actualités internationales, nous avons sollicité l'expertise de Benoît Lemire, pharmacien au Centre Universitaire de Santé McGill, afin de nous éclairer.

Il y a quelques semaines, des articles portant sur l'allègement thérapeutique ont fait les manchettes. Entre autre, nous avons parlé du projet ICCARRE (Intermittents en Cycles Courts des Antirétroviraux Restent Efficaces). Initié il y a quelques années par l’équipe du docteur français Jacques Leibowitch, ce projet a pour rêve de diminuer la prise d’antirétroviraux (ARV) à quatre jours sur sept1. Qu'en est-il de l'allègement thérapeutique au Canada?

Comment un allègement thérapeutique pourrait-il fonctionner concrètement?

Il existe plusieurs propositions:

  1. Simplification:
    On commence d’abord par instaurer une thérapie antirétrovirale conventionnelle et on la poursuit jusqu’à l’atteinte d’un contrôle virologique. Ensuite, on réduit la pression médicamenteuse en cessant la prise d’un ou plusieurs médicaments, tout en conservant d’autres antirétroviraux. On utilise cette approche à l’occasion lorsque le contexte s’y prête.
  2. Réduction des doses et/ou de la fréquence de prise:
    On débute d’abord une thérapie antirétrovirale aux doses conventionnelles. Une fois que le contrôle virologique est établi, on réduit progressivement les doses ou la fréquence de prise de certains médicaments en s’assurant de maintenir le contrôle du virus. Plusieurs approches du genre sont proposées, et le projet ICCARRE en fait partie.
    On peut aussi réduire les doses ou la fréquence de prise lorsqu’on modifie la thérapie pour utiliser des médicaments qui sont mieux absorbés ou dont l’effet dure plus longtemps que les autres. Enfin, on s’appuie parfois sur des mesures des concentrations sanguines de médicaments pour réduire les doses ou la fréquence de prise chez certaines personnes.
  3. Congés thérapeutiques:
    Il s’agit de commencer une thérapie antirétrovirale conventionnelle et de la poursuivre jusqu’à ce que le système immunitaire soit pleinement reconstitué, par exemple jusqu’à ce que les CD4 atteignent 350 cellules/mcL, pour ensuite arrêter les médicaments durant une période prolongée, tout en suivant l’évolution du système immunitaire. La reprise de la thérapie se fait lorsque les CD4 passent en deçà d’un certain seuil, puis on répète le cycle. Cette méthode a été abandonnée il y a quelques années lorsque des données d’étude défavorables ont été publiées.

Chacune de ces options a été étudiée dans une plus ou moins grande mesure. Selon les conditions et le niveau de risque toléré, des stratégies d’allègement thérapeutique sont occasionnellement proposées à certains patients dans la pratique de tous les jours. Les stratégies d’allègement proposées se basent sur une ou plusieurs hypothèses:

  1. Certains sont d’avis que le virus serait moins difficile à contrôler s’il a d’abord été cantonné dans les “réservoirs” par une thérapie efficace.
  2. Certains sont d’avis que les médicaments antirétroviraux peuvent être en concentrations supérieures ou plus soutenues à l’intérieur des cellules, là où ils agissent, que dans la circulation sanguine.
  3. Certains sont d’avis que les médicaments antirétroviraux disponibles maintenant sont plus puissants que ceux qui étaient disponibles il y a 10 ou 15 ans, alors qu’on avait établi la nécessité de prendre les médicaments antirétroviraux chaque jour.
  4. Certains sont d’avis que, dans certaines conditions, le système immunitaire d’un individu peut contrôler le virus dans une certaine mesure.

Ces hypothèses demeurent encore des suppositions. Même lorsque ces hypothèses sont davantage démontrées, on doit attendre d’être en mesure de les contrôler avant de pouvoir les mettre en pratique.

Notons que dans aucune des déclinaisons d’allègement thérapeutique on ne propose de réduire la fréquence des suivis médicaux, de réduire la dose ou la fréquence des prises par soi-même ou d’abandonner la thérapie sans critère préétablis pour reprendre la thérapie. Au contraire, dans le contexte d’un allègement thérapeutique, on recommande habituellement d’intensifier le suivi médical.

Quels sont les enjeux pharmaceutiques reliés à l’allègement du traitement ? Une telle diminution d’ARV ne ferait-elle pas augmenter la charge virale?

L’allègement du traitement pose effectivement la question du point d’équilibre entre le risque de la perte du contrôle du virus et le bénéfice de prendre moins de médicaments.

Le risque: On sait avec certitude que, dès les premiers jours suivant l’infection d’une personne par le VIH, le virus s’installe profondément dans les fameux “réservoirs” et qu’il y persiste, prêt à reprendre la bataille, même après des années de thérapie efficace. On sait également que lorsque le virus est exposé à de faibles concentrations de médicaments, il est plus susceptible de développer de la résistance contre les médicaments qu’on lui présente. Lorsqu’on réduit la pression antirétrovirale, on augmente le risque de perdre le contrôle du virus, de le voir se multiplier à nouveau et développer de la résistance envers les médicaments qu’on a utilisé pour le contrôler.

La plus grande contrainte à laquelle on fait face lorsqu’on propose un allègement, c’est la nécessité d’avoir un contrôle durable. En effet, l’espérance de vie d’un individu infecté par le VIH se compte maintenant en décennies. Sachant que le virus persistera durant toute cette période, que les aléas de la vie feront probablement varier les heures et les condition de prise, la fidélité au traitement, etc. Peut-on prendre la chance de baisser la garde sans risquer de perdre le contrôle?

Le bénéfice: La prise de médicaments n’est jamais banale, surtout quand il s’agit d’un traitement qu’on prend pour la vie. Même si les avancées de la recherche plus récente ont permis de mettre au point des médicaments très sécuritaires, on ne pourra jamais dissocier complètement médicaments et effets secondaires. L’hypothèse proposée pour justifier un allègement thérapeutique laisse donc supposer qu’une personne éprouvera moins d’effets secondaires en prenant moins de médicaments. On peut également supposer que la qualité de vie d’une personne qui n’a pas à se soucier de prendre des médicaments chaque jour sera meilleure. Certains ajouteront que le coût des médicaments n’est pas négligeable et qu’un allègement thérapeutique représente une économie substantielle.

Les données publiées par le Dr Leibowitch et son équipe ne traitent que du risque de l’allègement thérapeutique. Le bénéfice, lui, n’est pas mesuré. Par exemple, on ne sait pas si les participants ont eu une meilleure qualité de vie, moins d’effets secondaires ou même si les coûts de santé globaux, et non pas juste ceux des médicaments, ont été moindres. Ce sont pourtant les bénéfices qu’on allègue dès le départ pour justifier la prise de risque.

Pourquoi diminuer la prise d’antirétroviraux alors que les médicaments d’ aujourd’hui sont moins toxiques ? N’y-a-t-il pas d’échec virologique?

Tout dépend de la valeur qu’on accorde aux bénéfices potentiels d’un allègement thérapeutique. Est-ce que la personne vivant avec le VIH accepte son traitement? Vit-elle des difficultés qui nuisent à sa prise quotidienne de médicaments? Éprouve-t-elle des effets secondaires importants? Quelles sont ses craintes par rapport à sa thérapie? Quel est le niveau de risque que cette personne est prête à accepter pour réduire sa prise de médicaments?

Les réponses à ces questions - le bénéfice réel - ne sont pas les mêmes pour chaque personne. On sait en revanche que les risques sont applicables à tous: la perte d’efficacité du traitement pose un risque de santé pour toutes les personnes vivant avec le VIH sous thérapie.

Dans la portion du projet ICCARRE qui a été publiée sous forme d’étude scientifique, 6 personnes sur 48 ont présenté un échec virologique. Cinq d’entre elles ont développé des mutations de résistances. Ce sont là des conséquences très importantes sur la poursuite de la thérapie de ces individus. À ceux-ci, il faut ajouter un nombre important de gens qui ont présenté des charges virales basses, lesquelles ne sont pas considérées comme un échec à proprement dit, mais tendent néanmoins à démontrer que l’approche est moins viable à long terme.

Si le projet d’ICCARRE démontre son efficacité d’ici les prochaines années, pour qui ce type d’allègement pourrait-il être bénéfique? Est-ce qu’il y a une demande d’allègement thérapeutique ici au Canada?

Si on prend l’allègement thérapeutique au sens large, incluant l’utilisation de médicaments à longue durée d’action et le recours aux dosages plasmatiques permettant d’individualiser la dose des médicaments, on peut non seulement dire que la demande est grande pour l’allègement thérapeutique au Canada, mais on peut dire également qu’elle est très utilisée. La plupart des personnes vivant avec le VIH sous thérapie prennent des médicaments qui combinent plusieurs médicaments dans les mêmes comprimés et l’ensemble se prend la plupart du temps une seule fois par jour. Dans les cas plus particuliers de gens qui éprouvent des effets secondaires attribuables à leurs médicaments, on arrive à ajuster la dose qu’ils prennent pour, en quelque sorte, normaliser leur état.

En revanche, les cliniciens ne sont pas encore convaincus de l’approche d’allègement préconisée dans le projet ICCARRE. Tant que nous n’aurons pas les réponses à plusieurs questions, il sera hasardeux de s’avancer à prédire qui pourrait bénéficier d’un allègement thérapeutique. Parmi les questions les plus importantes, il faudra démontrer si on peut reproduire le même résultat chez de plus grands groupes de personnes, durant une plus longue période de temps et dans des conditions encore plus près de la réalité. Il faudra également en mesurer les bénéfices et les risques de l’allègement thérapeutique de façon plus exhaustive.

Le passé nous a enseigné quelques leçons à ce sujet. Dans l’étude SMART publiée en 2006, on visait à démontrer qu’il était possible de faire des pauses thérapeutiques, en supposant que les personnes qui prendraient moins de médicaments ne seraient pas plus malades si on les suivait de près. L’étude a pourtant démontré le contraire. En clair, le fait de faire des pauses thérapeutiques, même si c’est avec l’appui d’un médecin qui indique le moment où il serait souhaitable de reprendre la thérapie, s’est soldé par une augmentation des effets indésirables, du sida et de décès. Des analyses subséquentes ont également montré que les décès et complications provenant de causes non liées au VIH étaient également en augmentation chez les gens qui interrompaient leur traitement. C’est un bon exemple qui montre que la logique ne s’applique pas toujours à la biologie et que ce qui semble évident à première vue - prendre moins de médicaments “chimiques” égale éprouver moins d’effets secondaires - ne se traduit pas toujours en réalité.

L’agence nationale française de recherche sur le sida a mis sur pied un essai clinique nommé « 4D » (4 jours de suivi de la thérapie par semaine) pour 100 patients2Pouvons-nous espérer un tel essai clinique au Canada? Pensez-vous qu’un allègement thérapeutique pourrait être une possibilité dans les prochaines années?

Il n’est pas impossible qu’un essai clinique semblable soit un jour mis sur pied au Canada. Toutefois, les chercheurs et les cliniciens voient un risque important dans cette approche. Pour qu’ils en viennent à envisager de mettre des personnes à risque d’échec virologique, il faudra qu’ils soient persuadés que le risque est faible. Je ne pense pas que ce soit possible de les convaincre à l’heure actuelle.

Je trouve important de mentionner à ce point que les chercheurs et les cliniciens sont très au fait des espoirs des patients qui souhaitent que la prise de médicament soit la moins contraignante et la plus sécuritaire possible. L’histoire en fait foi. Par exemple, au fil des ans, on a vu:

  • L’abandon de la thérapie injectable d’AZT pour une thérapie orale
  • L’abandon de l’administration d’AZT 5 ou 6 fois par jour, pour une administration 2 fois par jour
  • La popularisation de la coformulation Combivir, qui contient deux antirétroviraux dans le même comprimé
  • La popularisation d’un régime sans inhibiteur de la protéase ni inhibiteur non-nucléosidique de la transcriptase inverse, le Trizivir
  • L’abandon des thérapies en plus de 2 fois par jour
  • La popularisation des thérapies en une seule prise par jour
  • La popularisation des thérapies en un seul comprimé par jour
  • La popularisation du recours aux mesures des concentrations sanguines des médicaments antirétroviraux

Ce ne sont que quelques exemples d’allègement qu’on a pu constater. Plusieurs autres tentatives ont été réalisées, certaines avec et d’autres sans succès. Je pense qu’on verra prochainement des allègements encore plus encourageants:

  • L’essai de monothérapies
  • L’essai de bithérapies
  • L’essai de thérapies en injections intramusculaires
  • L’essai de thérapies immunitaires, dont les vaccins thérapeutiques font partie

Encore une fois, ce ne sont que quelques exemples des hypothèses qui sont étudiées actuellement. S’il y a une grande leçon à tirer de toutes les erreurs commises dans l’histoire de la recherche scientifique sur le VIH, c’est bien qu’il ne faut pas sous-estimer la persistance du virus face à l’arsenal que représente la chimie antirétrovirale ajoutée au système immunitaire d’un individu. Concrètement, cela suppose qu’un allègement thérapeutique ne fonctionnera bien que s’il prend en charge la suppression virale de façon soutenue. Tant que ce ne sera pas démontré de façon convaincante, les cliniciens seront très réticents à proposer des allègements du type de celui proposé dans l’étude 4D.


Qui est Benoît Lemire?

Pharmacien depuis l'an 2000, il détient une maîtrise en pratique pharmaceutique de l'Université de Montréal. Il travaille actuellement au Centre universitaire de santé McGill, notamment au service des maladies virales chroniques. Monsieur Lemire est actif au sein d'organismes communautaires tels que le Portail VIH/sida du Québec et le Programme national de mentorat sur le VIH/sida. Avant de faire le saut en milieu hospitalier, il a également œuvré quelques années en pharmacie de quartier et il a participé à des projets de coopération dans divers pays en voie de développement.


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